​​​深圳市二维材料孔雀团​​​​​​​​
张晗:在黑磷赛场,和时间赛跑
    就在上个月,深圳大学张晗教授课题组同哈佛大学、清华大学合作科研成果在材料领域顶尖期刊Advanced Materials以封面论文形式发表。
  日前,也是深圳大学光电协同创新中心范滇元院士团队的张晗教授与深圳先进技术研究院喻学锋研究员、香港城市大学朱剑豪教授等合作,成功制备出基于黑磷的生物可降解光热转换材料,用于实现高效安全的肿瘤光热治疗。
  “像石墨烯、黑磷这样的新型二维材料的研究,都还刚刚起步10年,尚未形成专利技术或商业市场性壁垒。这也是从事光电材料领域研发的学者的最大机遇。”张晗总是这样不断激励自己。
  因此,他总在和自己、和时间赛跑。

   重量级论文隐藏的意义今年9月,张晗及其在哈佛大学、清华大学的合作者在《先进材料》杂志上发表了封面论文。
  “这项研究作为黑磷二维材料在生物医学领域的又一里程碑,揭开了黑磷作为载体系统研究的新篇章。”张晗说。
  在二维层状结构的黑磷材料具备独特的光学属性,已有相关报道证明了黑磷二维材料可以作为高效的光热制剂,而磷又是生物体内必须的元素,使其在生物医学领域的应用具有无可比拟的优势。
  仅管这些极少数的原创和开拓性的工作,但目前黑磷在生物医学应用领域的研究报道仍十分有限。尤其是黑磷材料作为诊断治疗制剂(Theranostic Agents)的载体的潜在应用目前为止还没有任何相关报道。
  考虑到二维材料结构的相似性,其他二维纳米材料(例如,石墨烯和二硫化钼等)在生物医学领域的成功应用能够很大程度地鼓励黑磷在这方面的开拓性工作。

  张晗说,基于巧妙地推论及精细的实验设计,该项目采用优化的液态剥离法,首次将黑磷二维纳米材料应用于诊断治疗制剂载体的制备以及功能化修饰,研发了一种超薄黑磷纳米片(Nanosheets)载体负载临床化疗药物阿霉素(DOX)。
  该项目研究显示,黑磷纳米薄片对于DOX的负载量显著高于传统的聚合物纳米粒子载体(Polymer Nanoparticles)。
  同时,该研究首次筛选并验证了黑磷纳米薄片被肿瘤细胞摄取后主要通过“大胞饮(Macropinocytosis)→晚期胞内体(Late Endosomes)→溶酶体(Lysosomes)”和“胞膜窖介导的摄取通路(Caveolae-dependent Endocytosis)”进行细胞内活动,并最终定位在溶酶体内进行生物降解,从而为其他兴起的二维纳米材料相关细胞机制的研究提供了研究参考。

  “值得一提的是,该项研究还对靶向功能化修饰的黑磷载药纳米薄片在生物体内的安全性及抑瘤效果也进行了初步的验证及报道。”张晗说。
  研究显示,黑磷黑磷载药纳米薄片具备很好的生物相容性,在项目研究中采用的细胞通路调节的化疗-光热治疗联合治疗(三重响应疗法)在免疫缺陷的裸鼠身上取得了强化的抑瘤效果。
  “该项目的研究为黑磷二维材料在生物医学中的应用提供了新的思路,为今后更为系统的动物体内研究奠定了基础。” 张晗说。
  近日,张晗作为共同通信作者的论文发表在在国际著名学术期刊《自然-通讯》上。

 纳米光热治疗技术具有适用范围广、非侵入、选择性强、过程简便、正常组织损伤小等优点,在肿瘤治疗、药物控释、光控植入材料等领域展现出巨大的应用价值。
  然而,目前常用的无机纳米光热转换材料在体内往往无法降解,而是以纳米粒子形态在器官中长期存留,或者材料的降解产物中包含有毒的物质,这些都会引发机体潜在的毒性反应,这导致它们很难获得国际医疗审核机构(如FDA)的批准,步入实际临床应用。研发性能优越并且生物可降解的纳米材料,是将纳米技术推向实际临床应用的关键和难点。
  张晗说,黑磷是近年来广受关注的一种具有二维层状结构的直接带隙半导体材料,展现出出色的电学和光学特性。在之前的研究中发现,尺寸仅为几个纳米的黑磷量子点具很高的近红外光热转换能力。
  张晗的近期研究发现,裸露的黑磷在生理环境下降解过快,会导致其光学性能在体内循环的过程中下降,从而影响其光热治疗的效果。

  针对这一问题,研究团队采用了乳化溶剂挥发法,制备了一种高分子聚合物(PLGA)包裹黑磷量子点(BPQDs)的核壳结构纳米球(BPQDs/PLGA)。
  “PLGA作为一种可降解的疏水性生物医用高分子,所形成的聚合物壳层能将内部的黑磷量子点与生理环境隔绝开,保证了黑磷量子点在治疗过程中的性能稳定。光热治疗结束后,黑磷量子点又会随着PLGA壳层的逐步降解得到缓慢释放和降解,进而安全的代谢出体外。细胞及动物实验都表明,BPQDs/PLGA具有很好的生物安全性和肿瘤被动靶向性,并展现出很高的光热治疗效率,实施五分钟的近红外光照,即可有效的杀灭肿瘤。”张晗说。
  从交叉学科探索的成果实际上,近年来,一种和石墨烯有着类似性质的新材料——黑磷的重要性也日益凸显,被科学家和企业界看好。所幸的是,在黑磷的基础研究和应用方面,来自中国的科学家走在了世界前列。

  “青年千人”张晗就是其中的一个杰出代表。
  石墨烯是从石墨材料中剥离出来、由碳原子组成的只有一层原子厚度的二维晶体,2004年被证实可单独存在。它是目前发现的最薄、最坚硬、导电导热性能最强的一种新型纳米材料,可用于制造超微型晶体管,生产未来的超级计算机,还适合作为透明电子产品的原料。
  “事实上,我的科研生涯最早就是从石墨烯的研究开始,在这个领域也有七八年的技术积淀。”张晗说。

  2002年,张晗考入武汉大学,攻读材料物理学。在本科期间,他就对碳材料有了浓厚的兴趣。2007年,他进入新加坡南洋理工大学微电子专业就读,在进行激光学方向博士研究时,他产生了将石墨烯等新材料与光电工程相结合的想法。“很多科学成果,都是不同学科的交叉得来。”
  此后,张晗又在比利时布鲁塞尔自由大学做博士后。但他一直在石墨烯材料领域持续研究。八年来,他在光电子期刊上共发表论文100多篇,封面论文超过10篇。论文总被引用超过5000次,ESI高引用论文超过20篇。一篇论文入选中国百篇最具影响力论文。
  科研的价值,最终还是需要和工业生产相结合才能体现,尤其是在新材料领域,石墨烯的产业化和应用显得更为急迫。

  2012年,通过中组部的“青年千人计划”,张晗回到国内,选择在深圳大学任教,和昔日好友组建了“二维材料先进光电器件研发团队”,致力于新材料研发。同年,他也成为国家自然科学基金委首届“优秀青年基金”的获得者。
  在不长的时间内,张晗与合作者共同研发出了首台石墨烯超快锁模光纤激光器,制备出了首个基于石墨烯的宽带偏振器;发现了石墨烯在太赫兹波段的非线性响应;实现了基于拓扑绝缘体材料的光纤及固体激光器的宽带锁模或调制,可谓成果显著。
  敏锐发现黑磷的新价值和石墨烯一样,黑磷也是一种新型单元素二维原子晶体材料。黑磷是磷的同素异形体中最稳定的一种,具有类似石墨的片状结构,单原子层厚度的黑磷又称为黑磷烯。它是用白磷在很高压强和较高温度下转化而形成的。
  黑磷拥有可控调节的能隙,可将电子信号转成光信号,而且其能隙是可通过在硅基板上堆叠的黑磷层数来做调节,使其能吸收可见光范围以及通讯用红外线范围的波长,可用作新型光电材料的研发。
  “石墨烯是一种无带隙的半金属半导体材料,拥有超高的电子迁移率以及宽带光吸收特性。但无带隙的能带结构限制了石墨烯在光电领域的应用和发展。而黑磷的最大特点是拥有随着层数可变的直接带隙,这恰好解决了困扰石墨烯的难题。”张晗说。

  此外,黑磷的应用不局限于光电领域,其在生物医学领域也具有优势,经过加工,可以用作肿瘤治疗。
  2014年,就在黑磷材料研究刚刚在国外兴起时,张晗就敏锐地注意到这一领域,并迅速展开研究,取得了不少成果。
  在短短的时间内,张晗团队率先成功建立了针对“黑磷”的液相制备新方法,揭示了黑磷独特的层数依赖拉曼特性和光学非线性,还利用黑磷成功实现了对光纤激光器的锁模。

  此外,张晗团队还在国际上首次成功制备出大面积稳定的少层黑磷,并且将其应用于先进光电器件。该成果一经公开,就引起国内外材料学领域的广泛关注。相关论文发表于《先进功能材料》,并被有关方面评选为“2015年激光年度十大进展”。
  张晗团队将二维黑磷纳米材料应用于诊断治疗制剂载体的制备以及功能化修饰,研发了一种超薄黑磷纳米片载体负载临床化疗药物阿霉素,显示出黑磷载药纳米薄片具备优良的生物相容性,在免疫缺陷的裸鼠身上取得了强化的抑瘤效果,相关系列工作发表于《自然?通信》及《先进材料》。

  在黑磷被发现后的短短两年多时间,张晗团队俨然已经成为这一领域研究的领头羊。
  成果层出落地广扎根深进入2016年,张晗在黑磷材料领域的成果依然不断。
  7月份,张晗团队和中国科学院深圳先进技术研究院研究员喻学锋团队合作,在黑磷量子点的制备及超快光子学应用领域取得新进展。他们采用溶剂热方法成功制备了一种超小黑磷量子点,并首次揭示了黑磷量子点材料的非线性光学特性,将其成功应用于超快激光技术。这项成果表明黑磷量子点由于其自身的量子限定效应,在超快光子学的应用具有巨大的潜力,有望发展成为一种新型的光学功能材料。

  “应该说,假以时日,黑磷材料在能源、催化、生物医学等领域都能够有广泛的应用,并发挥巨大的作用。”张晗对于黑磷材料的前景充满信心。
  张晗认为,随着国际范围内科技领域竞争的日趋激烈,中国的科学家必须发力基础研究,掌握原创性的核心科技。目前,以国家自然科学基金委为代表的多个部门,正在为中国的原创研究提供源源不断的支持。同时,科学家也应该在石墨烯、黑磷等新材料领域不断发力,把握先机,争取实现对国际同行的赶超,成为该领域的“开拓者”和“引领者”。
  “科学研究既要‘顶天’,又要能‘立地’。”张晗认为,在当前大众创业、万众创新的大背景下,科学家也应当注重将实验室的成果加速转化为生产力,和企业进行深度合作,实现其最大价值。

  据悉,深圳市组建了全国乃至全世界首个黑磷工程实验室,将着手开展大面积、高性能二维黑磷材料的可控制备,研制出先进黑磷电子与光电子器件。
  “比如,像石墨烯、黑磷这样的新型二维材料的研究,都还刚刚起步10年,尚未形成专利技术或商业市场性壁垒。这也是从事光电材料领域研发的学者的最大机遇。未来,我们要通过自己的努力,在基础研究和技术专利、产业化方面加快取得突破,形成自己的技术壁垒,也推动国内光电材料领域的发展。”张晗说。

 
 相关链接:

  近日,论文"Biodegradable black phosphorus-based nanospheres for in vivophotothermal cancer therapy"发表在国际著名学术期刊《自然-通讯》(Nature Communications)上。张晗教授系本论文共同通信作者。
  今年9月,论文“黑磷纳米薄片作为一种强劲的药物载体用于肿瘤的治疗诊断”(Black Phosphorus Nanosheets as a Robust Delivery Platform for Cancer Theranostics)以封面论文的形式发表在《先进材料》(Advanced Materials)杂志上。本研究的通讯作者为深圳大学的张晗教授、哈佛大学的施进军教授、清华大学的梅林教授。而这项研究获得了美国国立卫生研究院、国家自然科学基金、深圳市孔雀团队、深圳市科创委基础布局等经费的支持。